Carcinoma basocelular localmente avançado: vismodegibe, radioterapia, imunoterapia e o lugar da Mohs

Não há definição histológica ou de tamanho universalmente aceita para o CBC localmente avançado (CBCla). Nos ensaios clínicos que embasaram a aprovação dos inibidores de Hedgehog, o critério foi operacional: tumor considerado inapropriado para cirurgia (por deformidade ou perda funcional substancial esperada, por múltiplas recidivas após ressecções adequadas ou por extensão que torna a ressecção curativa improvável) e inapropriado para radioterapia (por dose prévia no campo, contraindicação ou expectativa de resposta insuficiente). Na prática, o grupo inclui tumores com invasão orbitária, de base de crânio, de cartilagem e osso extensos, CBC gigantes (maiores que 5 cm) de longa evolução, tumores multirrecidivados em campo irradiado e tumores em pacientes com síndrome de Gorlin com carga tumoral incontrolável por cirurgia.

O CBC metastático é raro, com incidência estimada em frações de 1% dos CBC na literatura, e acomete linfonodos regionais, pulmão e osso. Os fatores de risco são tumores grandes, de longa evolução, subtipos agressivos (basoescamoso, morfeiforme, infiltrativo), invasão perineural e recidivas múltiplas. O carcinoma basoescamoso merece tratamento como CEC de alto risco em vários aspectos.

A definição de alto risco do CBC, que antecede esse cenário, está em Carcinoma basocelular de alto risco. O CBCla é, em geral, um CBC de alto risco que não foi tratado ou que foi tratado de forma insuficiente ao longo de anos.

O CBC não tem sistema de estadiamento próprio consolidado; utiliza-se o AJCC 8 para carcinoma de cabeça e pescoço quando aplicável, mas a utilidade prática é limitada. A avaliação do CBCla é essencialmente anatômica e funcional.

A ressonância é particularmente importante quando há sintomas neurológicos (parestesia, dor, fraqueza facial) ou invasão perineural na biópsia, pela possibilidade de disseminação perineural até a base do crânio, que altera radicalmente a ressecabilidade e o campo de radioterapia. As técnicas de controle de margens e suas limitações em doença extensa estão em Margens cirúrgicas e controle histológico.

A Mohs é o tratamento de escolha para o CBC de alto risco ressecável e continua sendo, na maioria dos tumores grandes ou recidivados, uma opção curativa com preservação de tecido. Os limites da técnica no CBCla são práticos: invasão óssea profunda e de base de crânio, extensão perineural ao longo de nervos cranianos, invasão orbitária com necessidade de exenteração e tumores cuja ressecção completa exigiria reconstrução que o paciente não aceita ou não tolera.

Dentro desses limites, a Mohs tem três papéis no CBCla:

1. Ressecção primária de tumores extensos, mas ressecáveis, incluindo tumores maiores que 5 cm em tronco e couro cabeludo, tumores recidivados em campo operado e tumores com invasão de cartilagem e periósteo, frequentemente em cooperação com cirurgia de cabeça e pescoço ou cirurgia plástica para a reconstrução. A Mohs mapeia a extensão subclínica e define o defeito real; a reconstrução é planejada com margens comprovadamente livres.
2. Ressecção após neoadjuvância com inibidor de Hedgehog, quando a redução tumoral torna ressecável um tumor que não era, ou reduz a morbidade da ressecção.
3. Controle de doença residual ou recidivada após radioterapia ou terapia sistêmica, em campo alterado, em que o mapeamento completo é ainda mais relevante.

O que a Mohs não deve fazer é ser tentada como ressecção heroica de tumor com extensão além do alcance da anestesia local e do procedimento ambulatorial, ou ser repetida indefinidamente em recidivas sucessivas sem discussão de terapia sistêmica.

A quase totalidade dos CBC tem ativação da via Hedgehog por mutação inativadora de PTCH1 ou ativadora de SMO. Vismodegibe e sonidegibe são inibidores orais de SMO aprovados para CBCla (ambos) e metastático (vismodegibe), com aprovação da ANVISA e disponibilidade no Brasil por via privada e, em alguns contextos, judicial.

Os efeitos adversos são de classe e quase universais: espasmos musculares, alopecia, disgeusia ou ageusia, perda de peso, fadiga e náusea. São a principal causa de descontinuação: uma parcela substancial dos pacientes interrompe o tratamento por intolerância antes de progressão. Estratégias de manejo incluem esquemas intermitentes (por exemplo, ciclos de tratamento e pausa, estudados no MIKIE para vismodegibe), suporte nutricional, e tratamento sintomático dos espasmos. A teratogenicidade é grave e exige contracepção rigorosa em mulheres em idade fértil e em homens, com orientação sobre não doar sangue nem sêmen durante e após o tratamento.

A resposta costuma ser evidente em 2 a 3 meses, e a duração mediana de resposta na literatura é de meses a poucos anos. A resistência adquirida, por mutações secundárias em SMO ou ativação de vias alternativas, e a recidiva após suspensão são frequentes. Também se descreve, após resposta, a persistência de focos tumorais microscópicos em áreas clinicamente curadas, o que fundamenta a biópsia ou a ressecção do leito ao final da resposta.

Os inibidores de Hedgehog têm ainda indicação na síndrome de Gorlin (nevóide basocelular), para reduzir a carga tumoral e o surgimento de novos CBC, geralmente em esquemas intermitentes pela toxicidade cumulativa.

A estratégia neoadjuvante consiste em usar o inibidor de Hedgehog por um período definido, tipicamente 3 a 6 meses, para reduzir um tumor inicialmente irressecável ou de ressecção mutilante, e então operar com margem controlada. O estudo VISMONEO e séries menores mostraram redução do tamanho do defeito cirúrgico e, em uma proporção dos casos, ausência de tumor residual na peça. Os pontos de cautela são:

• a resposta clínica pode ser heterogênea, com regressão central e persistência de ilhas tumorais periféricas ou profundas, sem correspondência exata entre a área clinicamente curada e a ausência de tumor histológico;
• a fibrose induzida pelo tratamento dificulta a delimitação clínica e a interpretação das margens em congelação, o que reforça o valor do mapeamento completo da Mohs no leito tumoral original;
• a ressecção deve contemplar toda a área originalmente acometida, ou ao menos amostrá-la, não apenas o tumor residual visível;
• o tempo de neoadjuvância deve ser definido em conjunto, com reavaliação por imagem e fotografia.

Neste cenário, a Mohs é a técnica com maior capacidade de identificar focos residuais dispersos em campo fibrótico, e a reconstrução, planejada após margens livres, é discutida com a equipe conforme descrito em Reconstrução após Mohs.

A radioterapia é tratamento curativo para CBC em pacientes não candidatos a cirurgia e tratamento adjuvante em situações definidas. As taxas de controle local para tumores primários de pequeno e médio porte são elevadas na literatura, inferiores às da Mohs em comparações retrospectivas e em ensaio randomizado antigo, e diminuem com o tamanho do tumor e em tumores recidivados.

Indicações no contexto do CBCla e de alto risco:

• tratamento primário em pacientes que recusam ou não toleram cirurgia, ou com tumor cuja ressecção teria morbidade inaceitável;
• adjuvante após ressecção com margens comprometidas não passíveis de reoperação;
• adjuvante em invasão perineural de nervo nomeado ou extensa, especialmente com sintomas ou imagem positiva, mesmo com margens livres;
• adjuvante em invasão óssea ou de cartilagem com ressecção duvidosa;
• paliativa para controle de sangramento, dor e crescimento em doença irressecável.

Contraindicações e cautelas:

• síndrome de Gorlin: a radioterapia é contraindicada, porque induz o surgimento de numerosos CBC no campo irradiado anos depois; a mesma cautela vale para xeroderma pigmentoso e outras síndromes de instabilidade genômica;
• campo previamente irradiado com dose limite atingida;
• pacientes jovens, pelo risco de neoplasia radioinduzida e pela deterioração estética tardia da pele irradiada;
• áreas com cartilagem ou osso expostos, com risco de radionecrose (a contraindicação não é absoluta, mas exige planejamento);
• doença de tecido conjuntivo com fotossensibilidade e doenças com má cicatrização, avaliadas caso a caso.

A recidiva após radioterapia é mais difícil de tratar, com bordas indefinidas e comportamento agressivo, e é indicação de Mohs pelos critérios de uso apropriado.

O cemiplimabe, anticorpo anti-PD-1, foi aprovado para CBCla e metastático após progressão ou intolerância a inibidor de Hedgehog, com base em estudo de fase II que mostrou taxas de resposta objetiva em torno de 30% no localmente avançado e um pouco menores no metastático, com respostas duráveis em parte dos pacientes. O perfil de eventos adversos é o da classe: reações imunomediadas (colite, hepatite, pneumonite, endocrinopatias, dermatite), em geral manejáveis, mas que exigem seguimento em serviço com experiência em imunoterapia.

O cemiplimabe é, portanto, segunda linha sistêmica no CBC, e sua disponibilidade no Brasil, por via privada e regulatória, deve ser verificada no momento da decisão. Não há, até a última revisão desta página, evidência que sustente seu uso em primeira linha no CBC fora de estudo clínico. Outras opções para doença refratária, como quimioterapia à base de platina, têm evidência fraca e são reservadas a cenários paliativos após discussão em tumor board.

O CBCla é uma doença de comitê. A decisão entre cirurgia extensa, neoadjuvância, radioterapia, terapia sistêmica de manutenção e cuidados paliativos exclusivos depende de dermatologia e cirurgia de Mohs, cirurgia de cabeça e pescoço, cirurgia plástica, oftalmologia (em invasão orbitária), radioterapia, oncologia clínica, radiologia e patologia. Em Fortaleza, esses casos são conduzidos em conjunto com os serviços oncológicos da cidade; pacientes de outros estados do Nordeste podem ter a avaliação inicial e a discussão organizadas de forma a reduzir deslocamentos.

A tabela resume o raciocínio de conduta por cenário, como síntese das diretrizes NCCN vigentes.

Uma parcela dos pacientes com CBCla é de idosos com longa evolução, comorbidades e, por vezes, negligência do tumor por décadas. Para eles, a pergunta "o que é possível fazer" deve ser precedida de "o que faz sentido fazer". A terapia sistêmica com toxicidade contínua, uma cirurgia de exenteração ou uma ressecção craniofacial podem não ser compatíveis com a expectativa de vida, a capacidade funcional ou a preferência do paciente.

Os cuidados paliativos no CBCla envolvem controle de sangramento (curativos hemostáticos, radioterapia hipofracionada, eventual embolização), controle de dor, especialmente na invasão perineural, manejo de odor e exsudato em tumores ulcerados, suporte nutricional e psicossocial, e a decisão explícita e documentada sobre a intensidade do tratamento. Esquemas curtos de radioterapia paliativa e cursos limitados de inibidor de Hedgehog, com objetivo de reduzir sintomas e não de curar, são opções razoáveis nesse contexto. A abordagem de decisão compartilhada, com o paciente e a família, é a mesma que orienta a cirurgia no idoso em qualquer estágio.

Após tratamento de CBCla, o seguimento é mais frequente do que para o CBC comum: exame clínico e dermatoscópico a cada 3 meses no primeiro ano, com imagem periódica quando houve invasão óssea, perineural ou tratamento sistêmico, e atenção a recidivas tardias. Pacientes em uso de inibidor de Hedgehog devem ser reavaliados a cada 2 a 3 meses com fotografia e medidas padronizadas, e a decisão de biópsia ou ressecção do leito após resposta completa clínica deve ser planejada. Pacientes que fizeram radioterapia devem ter o campo irradiado examinado com dermatoscopia a longo prazo. O seguimento de CEC de alto risco, que frequentemente coexiste no mesmo paciente, está em Carcinoma espinocelular de alto risco.

Ao encaminhar um paciente para cirurgia de Mohs, verifique se o serviço reúne três condições: cirurgião com formação formal na técnica, laboratório de congelação anexo à sala cirúrgica e leitura das lâminas pelo próprio cirurgião. No Nordeste, essa estrutura se concentra em poucas capitais. Fortaleza conta com cirurgiões formados em centros de referência e recebe encaminhamentos de todo o Ceará e dos estados vizinhos. O conjunto de informações que agiliza a avaliação (laudo, foto, comorbidades e medicações) está descrito em Como encaminhar um paciente para cirurgia de Mohs.

Este portal é independente e não intermedeia encaminhamentos. As indicações seguem os critérios descritos em Sobre o portal Cirurgia de Mohs.